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人类免疫缺陷病毒感染研究

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结核病和艾滋病(AIDS)是容易引起人类死亡的主要传染病。WHO报道,2012年全球约860万例新发结核病患者中110万例(13%)同时感染了HIV,因结核病死亡的患者约130万例中32万例(25%)为HIV抗体阳性;在我国100万新发结核病患者中,约有7300例患者同时感染了HIV[1,2]。全国第五次结核病流行病学抽样显示,全国结核耐多药率达6.8%,西部地区涂阳肺结核患病率105/10万,明显高于其他地区,也高于全国平均水平[3]。重庆市地处我国西部,人口众多、地区经济发展不平衡,是我国艾滋病、结核病疫情较高的省份[4,5]。重庆市公共卫生医疗救治中心(简称“该中心”)是重庆地区专门定点收治结核病和艾滋病的医疗机构。本研究通过对该中心结核科和感染科痰培养阳性的肺结核患者和HIV感染/AIDS合并肺结核患者的临床资料进行回顾性分析,旨在获得重庆市及周边地区这两类人群对结核药物的耐受状态,为患者的临床抗结核治疗决策提供帮助。

一、资料与方法

1、研究对象和试验仪器及试剂1.患者来源:收集重庆市公共卫生医疗救治中心结核科和感染科2013年1月1日至2013年12月31日期间痰分枝杆菌培养阳性且有体外药敏试验记录的1708例无HIV感染肺结核患者和106例HIV感染/AIDS合并肺结核患者的病历资料及实验室相关检测数据,其中无HIV感染肺结核患者男1094例,女614例,男:女=1.78∶1;年龄范围9~88岁,平均年龄(39.2±16.4)岁;初治患者963例,复治患者745例。HIV感染/AIDS合并肺结核患者男84例,女22例,男:女=3.81∶1;年龄范围19~78岁,平均年龄(43.9±14.1)岁;初治患者78例,复治患者28例。患者户籍地址分布重庆、四川和贵州三省(市)。1708例肺结核患者临床血液检测HIV抗体为阴性,无合并糖尿病、妊娠、使用免疫抑制剂或增强剂、严重肝肾功能衰竭史;106例HIV感染/AIDS合并肺结核患者临床血液检测HIV抗体为阳性(已由重庆市HIV确证实验室确认)。2.主要仪器及试剂来源:本研究使用的分枝杆菌改良罗氏培养基和含药罗氏培养基均统一采购自珠海银科医学工程有限公司。BACTECMGIT960分枝杆菌培养监测系统、PAN-TA杂菌抑制剂、分枝杆菌培养管(MGIT)及营养添加剂(OADC)均来源于美国BD公司。结核分枝杆菌分泌蛋白MPB64抗原检测试剂盒(胶体金法)采购自杭州创新生物检控技术有限公司。

2、方法1.实验方法:痰液留取和分枝杆菌培养方法按照中国防痨协会《结核病诊断细菌学检验规程》[6]的要求进行。2.菌种鉴定:所有患者均采用如下两种方法鉴定:①使用噻吩-2-羧酸肼(TCH)和对硝基苯甲酸(PNB)进行分枝杆菌菌种初步鉴定试验,TCH、PNB药物终浓度分别为5μg/ml、500μg/ml。对照管阳性、TCH阳性或阴性、PNB阴性的菌株为结核分枝杆菌复合群,对照管阳性、TCH阳性、PNB阳性或阴性的菌株为非结核分枝杆菌。对照管阴性,即不生长,需要重做;②胶体金法定性检测培养阳性菌液中的结核杆菌分泌蛋白MPB64抗原。以上两种方法检测结果一致才纳入本研究的范围。3.药物敏感性试验:本研究所收集的患者都做了药敏试验,试验按照参考文献[6]进行,采用间接绝对浓度法进行药物敏感性试验,含有4种一线和3种二线常见抗结核药物。抗结核药物分为低、高两个浓度,其终浓度分别为:异烟肼(INH)1、10μg/ml;链霉素(Sm)10、100μg/ml;利福平(RFP)50、250μg/ml;乙胺丁醇(EMB)5、50μg/ml;阿米卡星(AMK)10、100μg/ml;卷曲霉素(Cm)10、100μg/ml;氧氟沙星(Ofx)5、50μg/ml。耐药结果判定标准:对照培养基菌落生长良好,低浓度含药培养基菌落生长“+”以上(生长的菌落数多于20个)可判为耐药;含药培养基上无菌落生长判为敏感,菌落介于1~20个时重新检测。当低浓度耐药时,认为测试菌株对该药物具有耐药性。质量控制:每批药物敏感性试验均用结核分枝杆菌标准参考菌株(H37Rv敏感株)进行同步室内质量控制,要求对所有的一线或二线药物全部敏感。接种10-3mg要求对照培养基菌落数在200个以上,若菌落数低于50个时,要求重新做药敏试验。

3、学方法医院信息系统(hospitalinformationsystem,HIS)检索原始检验结果和相关信息,用MicrosoftEx-cel软件进行基础数据整理,采用SPSS13.0分析软件进行学分析,组间比较采用独立的两组或多组二分类资料卡方检验,以P<0.05为差异具有学意义。

二、结果

1、无HIV感染肺结核患者菌株菌种初步鉴定和药敏试验结果无HIV感染肺结核患者痰液培养阳性菌株进行菌种初步鉴定,结果显示:非结核分枝杆菌的患者64例,占3.6%(64/1772);结核分枝杆菌复合群1708例,占96.4%(1708/1772)。药敏试验结果显示:64例非结核分枝杆菌对7种抗结核药物均耐药。959例对7种抗结核药物不同程度的耐药,总耐药率为56.1%(959/1708);其中初治患者耐药471例,占全部初治患者48.9%(471/963);复治患者耐药488例,占全部复治患者65.5%(488/745)。MDR-TB占35.5%(607/1708);XDR-TB占8.9%(152/1708),(见表1)。耐多药患者在初治与复治之间有显著差异(χ2值=30.17,P<0.01)。

2、HIV感染/AIDS合并肺结核患者菌株菌种初步鉴定和药敏试验结果HIV感染/AIDS合并肺结核患者痰液培养阳性菌株进行菌种初步鉴定,结果显示:106例患者均为结核分枝杆菌复合群,占100%(106/106),未发现非结核分枝杆菌的患者。106例结核分枝杆菌复合群中24例对7种抗结核药物有不同程度的耐药,总耐药率为22.6%(24/106)。其中初治患者耐药18例,占全部初治患者23.1%(18/78);复治患者耐药4例,占全部复治患者14.3%(4/28)。MDR-TB患者占7.5%(8/106),XDR-TB患者占0.9%(1/106),(见表2)。耐多药患者在初治与复治之间无显著差异(χ2值=0.79,P>0.05)。

3、肺结核与HIV感染/AIDS合并肺结核患者耐药顺位排名7种抗结核药物耐药顺位排名:肺结核患者INH[50.2%(858/1708)]>RFP[46.5%(794/1708)]>Sm[41.2%(704/1708)]>EMB[36.2%(618/1708)]>Ofx[27.1%(463/1708)]>Am[13.9%(237/1708)]>Cm[12.4%(212/1708)]。HIV感染/AIDS合并肺结核患者INH[15.1%(16/106)]>Sm[11.3%(12/106)]>RFP[7.5%(8/106)]>Ofx[5.7%(6/106)]>Cm[3.8%(4/106)]>EMB[1.9%(2/106)]>Am[0(0/106)]。肺结核和HIV感染/AIDS合并肺结核患者对7种常见抗结核药物的耐药率之间差异有学意义(P值均<0.01)。

4、初治与复治患者在各组别中耐药情况的分析肺结核组初治与复治患者耐药率差异有显著意义(χ2=46.97,P<0.01),HIV感染/AIDS合并肺结核组、AIDS合并肺结核组初治与复治患者耐药率差异均无显著意义(χ2分别为0.04、0.87,P值均大于0.05)。初治患者耐药率[肺结核组48.9%(471/963)、HIV感染/AIDS合并肺结核组24.3%(18/74)]差异有显著学意义(χ2=16.67,P<0.01);复治患者耐药率[肺结核组65.5%(488/745)、HIV感染/AIDS合并肺结核组18.8%(6/32)]差异有显著学意义(χ2=28.96,P<0.01)。(见表4)。肺结核组56.1%(959/1708)和HIV感染/AIDS合并肺结核组22.6%(24/106)总耐药率差异有显著学意义(χ2=45.14,P<0.01);HIV感染合并肺结核组耐药率12.5%(2/16)与AIDS合并肺结核组耐药率24.4%(22/90)差异无显著学意义(χ2=0.53,P>0.05)。

三、讨论

结核病严重威胁着人类的身体健康,是伴随人类历史最长,造成人类死亡最多的慢性传染病。同时,结核病也是HIV感染者和AIDS最常见的可治愈的感染性疾病,也是HIV感染者和AIDS最常见的死亡原因[7]。HIV感染是目前已知的促使从结核潜伏感染发展成为活动性结核病的最危险因素。AIDS合并肺结核时,HIV与Mtb互相影响、互相促进,使患者病情更加复杂[8]。及时、正确、有效的抗结核治疗成为肺结核特别是耐药结核病、HIV感染者/AIDS合并肺结核这些特殊人群治疗的关键因素,尤其对于菌阴患者,欲获取可靠的药物敏感性试验实验室数据就是一个难题。本研究中959例结核分枝杆菌复合群(肺结核无HIV感染患者)对7种抗结核药物不同程度的耐药,总耐药率为56.1%(959/1708),MDR-TB占35.5%(607/1708);XDR-TB占8.9%(152/1708),远高于2010年第五次全国结核病流行病学调查结果总耐药率36.8%,总耐多药率6.8%[9]。106例结核分枝杆菌复合群(HIV感染/AIDS合并肺结核患者)中24例对7种抗结核药物有不同程度的耐药,总耐药率为22.6%(24/106),低于全国水平[9],也低于陈海强等[10]的耐药率31.01%,MDR-TB患者占7.5%(8/106),XDR-TB患者占0.9%(1/106),耐多药率高于全国水平[9],说明HIV感染/AIDS合并肺结核患者更容易产生耐多药。从的数据来看,肺结核组患者总耐药率、MDR-TB和XDR-TB发生率均高于HIV感染/AIDS合并肺结核组。苏汉珍等[11]将356例HIV合并TB双重感染患者的结核分枝杆菌的药敏情况与3374例结核患者的药敏作对比分析认为,广西地区HIV/TB双重感染患者结核分枝杆菌对RFP、INH、SM耐药率及复治耐药率较结核患者低,与本研究结果相同。

本研究中肺结核组复治患者耐药率高于初治患者,HIV感染/AIDS合并肺结核组初治患者耐药率高于复治患者。这与GaoGJ等认为在结核病合并艾滋病患者中,获得性耐药率(90.9%)和获得性耐多药结核病(54.5%)显著高于初始耐药率(46.7%)和初始耐多药结核(10%)不一致,可能的原因与我们纳入的对象有限有关,部分分枝杆菌培养阳性的HIV感染/AIDS患者由于各种原因没有进行药敏试验。复治是耐药特别是耐多药的危险因素,多因素模型证明,复治患者更易产生耐药和耐多药[15]。本研究的结果显示,肺结核组复治患者的耐药率(65.5%)和耐多药率(51.9%)显著高于初治患者。所以应该进一步对复治患者督导服药管理,加强结核病知识的宣传教育,提高患者的治疗依从性。肺结核组与HIV感染/AIDS合并肺结核组耐药率顺位相比较,一线抗结核药物INH、RFP、Sm和二线抗结核药物Ofx耐药率均较高。廖传玉等了重庆市公卫中心2004~2009年结核分枝杆菌临床株耐药状况,7种抗结核药物耐药率(从高到低)是:INH(40.5%)>RFP(33.8%)>Sm(24.5%)>EMB(24.5%)>Ofx(16.4%)>Cm(8.6%)>Am(7.6%)。本研究肺结核组中Am耐药顺位高于Cm,这说明重庆市公卫中心耐药谱已经发生了变化或者本研究的年限过短,这组数据与重庆市结核病防治所2010~2013年的复治患者耐药顺位[17]一致,说明重庆市公卫中心肺结核患者耐药情况趋向于复治病例,可能受地区性差异影响或与医院专科性质有关。HIV感染/AIDS合并肺结核组Sm、Cm耐药顺位高于肺结核组,这与患者结核病未得到诊断之前,均有可能因各种感染性疾病接受过Sm、Cm治疗有关。赵冰等在全国2007~2008年耐药基线调查中对二线抗结核药物进行DST检测,Ofx耐药率最高[25.4%(32/126)],CPM最低[3.2%(4/126)],与本研究肺结核组耐药一致,但在HIV感染/AIDS合并肺结核组中Ofx耐药率最高,Am耐药率最低。HIV感染/AIDS合并肺结核组初治与复治患者耐药率、耐多药率均无差异(P值均大于0.05),说明复治与耐药和耐多药无显著相关,这与肺结核组不一致。我国结核病控制策略中提到,积极应对耐多药结核病、Mtb与HIV双重感染等特殊人群结核病的挑战,开展结核病和AIDS防治联合行动。初治耐药患者治疗使用多药联合用药治愈的概率更大,而复治耐药患者最好根据药敏结果及既往抗结核药物治疗史制定合理的治疗方案。Mtb与HIV双重感染者治疗复杂,不同病情阶段在药物种类、剂量和治疗时机选择及疗程制定等方面均面临诸多争议,而且结核病在ART初期重新感染的机率较大,尤其是广泛耐药结核(XDR-TB)/HIV感染患者,药物不良反应,治疗困难,死亡率高。笔者认为,在未获得抗结核药敏报告前,对于耐药或复治肺结核、HIV感染/AIDS合并肺结核的药物选择,应参照中国防痨协会撰写的《耐药结核病化学治疗指南(2009)》[25],掌握所在地区既往用药情况和当地耐药调查资料,结合患者的具体病情,制订个体化治疗方案;对HIV感染/AIDS合并肺结核还要针对性的评估疾病进程和风险、药物的相互作用和免疫重建炎症综合征的影响等,参照本地区耐药谱及既往用药情况,采取正确方案及时治疗。

作者:李同心 周刚 王静 刘敏 黄忠民 廖传玉 陈天刚 钟敏 丁显平 单位:重庆市公共卫生医疗救治中心

人类免疫缺陷病毒感染研究责任编辑:杨雪    阅读:人次

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