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肾移植术后病毒感染研究

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肾移植是治疗慢性肾衰竭的一项有效手段,而肾移植术后病毒感染一直是影响移植肾功能及患者存活的重要并发症。自然杀伤(naturalkiller,NK)细胞在肾移植术后抗病毒感染中发挥着重要作用,杀伤细胞免疫球蛋白样受体(killercellimmunoglobulin-likereceptor,KIR)可特异性识别细胞表面人类白细胞抗原(HLA)Ⅰ类分子并与之结合,调节NK细胞活性,对肾移植术后抗病毒感染的研究具有重要意义。本文就近年来KIR与肾移植术后病毒感染的相关研究进行综述。

1自然杀伤细胞

NK细胞是来源于骨髓的大颗粒淋巴细胞,参与特异性免疫应答和非特异性免疫应答,是机体抵抗外来侵袭的一道主要防线,具有抗肿瘤、抗病毒感染等重要作用[2]。NK细胞发挥免疫功能取决于抑制性信号与激活性信号之间的平衡[3]。NK细胞抑制性受体包括多种识别HLAⅠ类分子的特异型受体(如KIRs、CD94/NKG2A/B、Ly49s),激活型受体包括细胞毒性受体(如CD16、NKp30、NKp44、NKp46)、C型凝集素样受体(如NKG2D、CD94/NKG2C)以及识别非己抗原的受体(如Ly49H)等。NK细胞可通过穿孔素/颗粒酶作用及Fas与FasL等途径直接杀伤靶细胞,或是借助其γFcRⅢ介导抗体依赖的细胞介导细胞毒性作用(antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity,ADCC)导致靶细胞死亡,也可以通过分泌细胞因子[如干扰素(N)-ɑ、白细胞介素(IL)-2和肿瘤坏死因子(TNF)等]参与免疫调节[6]。2007年Beilke等[7]的研究结果表明在移植心脏与移植肾发生急性排斥反应时,移植患者血液循环中NK细胞数目增加,并有浸润移植物的现象,证实NK细胞在人体器官移植中发挥着重要作用。

2杀伤细胞免疫球蛋白样受体超家族

2.1KIR的分类KIR基因定位于常染色体19q13.4,编码Ⅰ型跨膜蛋白,可表达于NK细胞和部分效应性T细胞表面,属免疫球蛋白超家族,具有显著的基因多态性[8]。KIR的分类基于其胞外区的结构特征和胞质尾区的长度。根据KIR受体在胞外区免疫球蛋白样结构域的数目,KIR基因编码蛋白分为KIR2D和KIR3D,此外按照受体胞浆区的长短,KIR基因编码蛋白分为L型和S型[9],分别受抑制型KIR和激活型KIR调控。激活型KIR可增强NK细胞活性,具有抗感染、抗肿瘤等多方面效应,尤其在移植受者T、B细胞被抑制时,对术后抗病毒感染显示出独特的保护作用[10],但可增加移植后排斥反应的风险[9]。抑制型KIR可抑制NK细胞活性,是NK细胞识别并保护自身细胞、维持机体稳定的重要因素,可有效抑制移植后排斥反应发生[11],但可导致移植后病毒感染的风险增高[12]。

2.2KIR的命名世界卫生组织KIR命名委员会根据不同功能的KIR基因组合,将KIR基因型分为KIR-AA型和KIR-BX型(包括KIR-AB型和KIR-BB型)[13]。KIR-AA型是由多个抑制型KIR基因(2DL1,2DL3~L4,3DL1~L3)和单个激活型基因(2DS4)组成;KIR-BB型由上述多个抑制型KIR基因与除外2DS4的多个激活型KIR基因(2DS1~S3,2DS5,3DS1)组成;而KIR-AB型则由上述多个抑制型KIR基因和含有2DS4的多个激活型KIR基因(2DS1~S5,3DS1)组成。

2.3KIR与HLAHLA作为免疫应答的基石,除了参与移植后排斥反应外[14],与移植后感染的发生、发展也具有重要的相关性[15]。KIR可特异性识别HLAⅠ类分子并与之结合,传递激活或抑制信号,在NK细胞功能的调控中发挥重要作用。KIR的结构、基因分型及其HLAⅠ配体类型见图1。NK细胞的活性由抑制型KIR和激活型KIR之间的平衡调控,这与获得性免疫系统中的T细胞和B细胞的作用betway必威体育官网存在着明显的不同[16]。因此,无论是激活型信号还是抑制型信号的异常改变都直接影响NK细胞功能的发挥。在生理条件下,即自身组织细胞表面HLAⅠ类分子正常表达情况下,NK细胞表面抑制型受体的作用占主导地位,此类受体与HLAⅠ类分子之间的亲和力高于激活型受体,导致抑制信号占优势,表现为NK细胞对自身正常组织细胞不能发挥杀伤作用[17]。当细胞发生应激反应、癌性转化或病毒感染时,一些激活型受体的配体表达上调,此时HLAⅠ类分子与激活型受体的亲和力高于抑制型受体,增强了NK细胞的杀伤活性。

3杀伤细胞免疫球蛋白样受体与肾移植术后病毒感染

3.1KIR的基因型与肾移植术后病毒感染KIR基因型分为KIR-AA型和KIR-BX型(包括KIR-AB型和KIR-BB型)[13]。2008年Stern等[18]发现KIR-BX型肾移植受者其术后1年内巨细胞病毒(CMV)感染率明显低于KIR-AA型患者(P<0.05),而细菌感染率则无明显差别。2009年12月至2010年6月间,也有类似的研究对48例肾移植患者进行分析,采用实时荧光定量聚合酶链反应(PCR)法检测标本血清DNA中CMV与BK病毒(BKvirus,BKV)的病毒载量,结果表明KIR-BX型受者肾移植术后1年内BKV累积阳性率明显低于KIR-AA型受者(P<0.05)[19]。

3.2KIR/HLA配型与肾移植术后病毒感染KIR与同源性HLA配体之间的相互作用显著影响表达这些受体NK细胞的应答,因此这种相互作用可潜在地影响肾移植受者先天性免疫反应[20-21]。Hadaya等[22]关于196例肾移植受者的研究发现,受者含有激活型KIR基因及供者不含抑制型KIR基因配体HLA-C(包括HLA-C1和HLA-C2)均有利于降低肾移植术后CMV感染。Middleton等[23]曾发现某些病毒如CMV可以编码和NK细胞配体HLA-Cw相似的蛋白,从而激活了抑制型受体,受抑制的NK细胞无法对CMV产生杀伤作用,因此供受者HLA-Cw位点和KIR基因配型的多态性可能影响CMV的感染。肾移植术前对供、受者KIR/HLA配型进行评估可能对受者术后病毒感染的预测及防治具有重要意义。

3.3激活型KIR基因数量与肾移植术后病毒感染患者体内可存在多种KIR基因[24],激活型KIR对肾移植受者术后病毒感染具有重要保护作用,但是否具有“剂量依赖”式的作用呢?为了研究肾移植受者携带的激活型KIR基因的数量是否影响移植后第1年内CMV感染率,Stern等[18]研究了122例肾移植患者,发现只含有1个激活型KIR基因的患者其感染率明显高于含有多个(至少2个)激活型KIR基因的患者(36%比20%,P=0.04),认为受者含有的激活型KIR基因越多,对肾移植后CMV感染的保护作用越强。Trydzenskaya[25]等关于48例肾移植术后BKV感染患者和110例非BKV感染患者的比较研究中发现,BKV感染组中激活型KIR基因的数量低于非BKV感染组(P=0.04)。Hadaya等[22]通过建立肾移植患者比例风险模型提出受者每增加1个激活型KIR基因,其移植1年后CMV感染率降低19%(P=0.032)。肾移植受者激活型KIR的数量与术后病毒感染的相关性可能提示了感染易感性的个体原因,为肾移植受者术后抗病毒感染个体化治疗的深入研究提供了新的方向。

4总结

个体化治疗是临床诊疗实践中一个值得深入探讨的重要问题。肾移植受者术后处于免疫抑制状态,常因免疫抑制过度引发感染,导致移植物或受者损伤,增加治疗费用。大量研究已经证实了KIR对肾移植受者术后病毒感染具有重要意义。随着研究的深入进行,KIR对肾移植术后病毒感染的作用将得到进一步证实,对指导临床用药和个体化治疗具有更为重要的现实意义。

作者:陈思腾 罗敏 苗芸 单位:南方医科大学第一临床医学院

肾移植术后病毒感染研究责任编辑:杨雪    阅读:人次

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