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淋巴结移植治疗肢体淋巴水肿的研究

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【摘要】目的综述血管化淋巴结移植治疗肢体淋巴水肿的动物及临床研究进展。方法广泛查阅近年来国内外有关血管化淋巴结移植治疗肢体淋巴水肿的相关研究文献,进行分析总结。结果动物实验提示,与无血管吻合的淋巴结移植相比,血管化淋巴结组织移植可提高淋巴结成活率,有效减轻肢体淋巴水肿。虹吸假说和淋巴结泵假说是淋巴结移植治疗淋巴水肿机制的两种主要假说,但目前均缺少确切的证据证实。临床研究提示,血管化淋巴结组织移植可显著降低患肢水肿程度,但研究随访时间较短,因远期存在淋巴水肿复发风险,所以该术式疗效有待长期、大规模临床研究进一步验证。结论血管化淋巴结组织移植可以有效缓解淋巴水肿症状,但其有效性及机制仍需要进一步研究。

【关键词】淋巴水肿;血管化淋巴结移植;动物实验;临床试验

淋巴水肿是一种慢性进展性疾病,首先表现为淋巴回流不畅,可由淋巴系统先天结构异常、创伤以及寄生虫等原因引起。富含蛋白质的淋巴液在组织中异常堆积,继发一系列复杂的炎性反应,引起淋巴管瘀滞、周围组织变厚及纤维化,最终导致皮肤增厚,肢体周径增加,从而影响肢体外观及功能[1]。直至目前,淋巴水肿的治疗仍在探索阶段,各种治疗措施尚存争议。血管化淋巴结移植作为一项新的治疗淋巴水肿方法,是将淋巴结及其滋养血管以组织瓣形式转移到存在淋巴水肿的肢体上,以重建淋巴回流通路。目前研究显示血管化淋巴结移植可以有效缓解淋巴水肿症状,但对其作用机制尚存争议。现将血管化淋巴结移植治疗的动物实验及临床研究进展综述如下。

1血管化淋巴结移植的动物研究

1928年,Jaffe和Richter开始尝试在荷兰鼠模型上进行不吻合血管的淋巴结移植[2],此后多个中心也进行了不吻合血管的淋巴结或淋巴结碎片移植的动物研究。在这些研究中,只有少部分淋巴结能完全成活,大部分淋巴结移植后会逐渐丧失原有的组织结构,但也能起到一定的促淋巴回流作用[3-6]。半个多世纪后,随着吻合血管的游离组织移植兴起,Shesol等[7]在大鼠模型上成功进行了吻合血管的淋巴结移植,术后所有淋巴结均成活,并保留了原有的组织结构和功能,揭示了保留并吻合移植淋巴结滋养血管的重要性。同时,他们还发现受区微环境变化会显著影响淋巴结成活,在淋巴结清扫术后2~7d进行淋巴结移植,其成活率显著低于术后即刻移植。据此,研究者提出开放的淋巴管系统可能是促进移植淋巴结成活的另一重要因素,但该结论尚需进一步验证。Chen等[8]观察了血管化淋巴结移植对犬后肢慢性淋巴水肿的治疗效果。术后3~6个月水肿后肢周径较术前明显缩小,但未恢复至正常周径,同时移植淋巴结成活并维持原有组织形态。术后淋巴管造影显示术区存在自发的淋巴管路再通,淋巴显影提示淋巴结和肝脏均有显影剂摄取。这些结果初步证实通过血管化淋巴结移植可重建自足部至静脉系统的淋巴通路。Tobbia等[9]基于绵羊淋巴水肿模型,对不吻合血管的淋巴结移植和血管化淋巴结移植后的淋巴回流功能进行比较,发现术后8~12周血管化淋巴结移植组的淋巴回流功能显著优于不吻合血管组。VEGF-C是淋巴管新生的主要调节因子[10],其在淋巴水肿治疗中的作用引起了学者广泛关注。动物实验证实,血管化淋巴结移植联合VEGF-C可促进淋巴结周围淋巴管新生,从而增强淋巴结的引流功能[11-12]。体外脂肪干细胞与淋巴内皮细胞共培养可促进淋巴管内皮增殖和成管,促进淋巴因子的分泌[13]。Hayashida等[14]基于小鼠后肢淋巴水肿模型的研究显示,与单纯血管化淋巴结移植比较,血管化淋巴结移植联合脂肪干细胞移植能显著减轻肢体淋巴水肿,重建淋巴回流功能。但是以上研究中采用的联合疗法都存在促进肿瘤细胞增殖转移的潜在风险,因而在肿瘤患者中需谨慎使用[15-16]。

2血管化淋巴结移植的机制探讨

目前,对血管化淋巴结移植治疗淋巴水肿的机制主要有两种假说,即虹吸假说和淋巴结泵假说[17]。

2.1虹吸假说

虹吸假说由Honkonen等[11]提出,他们认为移植的淋巴结连接被破坏的淋巴通路远近端的淋巴管,起到虹吸和引流的作用。这种假说成立的前提是移植淋巴结与受区淋巴管之间可以自发形成连接再通,重塑移植淋巴结的输入与输出淋巴管。Suami等[16]以犬前肢为模型,观察到在腋窝血管化淋巴结移植后,移植淋巴结和同侧乳内淋巴结之间形成了新的侧支交通,但也发现新生的淋巴通路与腋窝原有的淋巴回路结构不相同。他们认为淋巴管可以“感知”周围淋巴结的位置,并向淋巴结生长,但淋巴结如何影响淋巴管的生长仍存争议。部分学者认为淋巴结能够分泌内生型VEGF-C,从而促进淋巴管生长,但尚未得到证实[10,18]。虹吸假说的另一个争议在于,进展期的淋巴水肿其毛细淋巴管扩张、集合淋巴管功能退化,此时即使重建了淋巴管-淋巴结通路,也难以建立有效的淋巴回流,这与临床观察不符。

2.2淋巴结泵假说

淋巴结泵假说是指移植淋巴结能够吸收周围组织淋巴液,并将回流的淋巴液通过淋巴结内固有的淋巴-静脉交通结构“泵”入静脉通路,在淋巴回流通路中起到类似“泵”的作用[19-21]。Cheng等[19]在淋巴结皮瓣边缘注射吲哚菁绿(indocyaninegreen,ICG)造影剂后立刻进行荧光显影,观察到显影剂出现在移植淋巴结静脉中,随后又出现在受区的静脉中,并据此提出了淋巴结泵理论,但未能解释淋巴结如何吸收ICG,又如何将造影剂“泵”入静脉。此后,Aschen等[18]在小鼠急性淋巴水肿模型中观察到了大量受区淋巴管向移植淋巴结生长,受区淋巴管与移植物淋巴管之间存在自发的淋巴管吻合,且淋巴结内新生的淋巴管与毛细血管后微静脉十分接近,这一发现进一步印证了淋巴结内存在淋巴管与静脉的交通。在Ito等[22]的实验中,为了排除注射压力对ICG吸收造成的影响,将包含淋巴结的腹股沟皮瓣与不包含腹股沟的腹部皮瓣浸没于ICG和不同浓度的蛋白的混合溶液中,发现在适当的蛋白浓度下,包含淋巴结的腹股沟皮瓣静脉会出现ICG显影,而不包含淋巴结的腹部皮瓣则完全不显影。这说明淋巴结的存在对淋巴回流至关重要,他们认为在Starling力的驱动下,淋巴结内毛细淋巴管末端与毛细血管后微静脉之间发生了蛋白和水分子的转运,从而将淋巴液回流入静脉。近年来对淋巴结泵理论的研究正不断完善,但目前仍然缺少确切的证据,需要进一步研究。

3血管化淋巴结移植的临床研究

3.1临床疗效分析

1982年,Coldius等[23]首次报道了血管化淋巴结移植的临床应用。之后,Becker等[24]采用该术式治疗了24例难治性乳腺癌术后继发上肢淋巴水肿患者,他们对患者腹股沟区带血管的淋巴结进行分离切取,并以吻合血管的组织瓣形式移植到患侧腋窝,术后10例患者上肢周径恢复正常,12例患者上肢周径虽未恢复正常,但较术前显著下降,剩余2例患者上肢周径较术前无改善。Lin等[21]将携带淋巴结的腹股沟皮瓣转移至腕部治疗13例上肢淋巴水肿患者,术后92%患者上肢周径较术前显著减小,淋巴显像示踪剂显影速度较术前增快,提示上肢淋巴回流功能改善。在Lin等的基础上,Saaristo等[25]提出对乳腺癌术后继发上肢淋巴水肿的患者,可将血管化淋巴结移植与二期自体组织乳房再造相结合,同时吻合两组血管蒂。Saaristo等对9例患者进行了上述手术,术后6个月7例患者上肢周径较术前减小,3例患者可以停止物理治疗。随后,Nguyen等[26]提出了一种系统化的皮瓣设计流程,以指导腹部游离皮瓣乳房再造联合血管化淋巴结移植过程中供受区血管、皮瓣切口等的选择。Nguyen等将这一设计流程用于29例患者治疗中,结果显示79%患者术后淋巴水肿症状明显改善。但是,以上临床研究随访时间均较短,仅6~11个月。理论上,当淋巴回流的负荷大于淋巴管输送能力时,就可能发生淋巴水肿,因此远期有淋巴水肿复发可能。近期,Ciudad等[27]报道了1例应用下颌血管化淋巴结移植治疗宫颈癌术后下肢淋巴水肿的病例,术后6个月患者上肢周径较术前显著减小,蜂窝织炎的进展也得到控制,但术后1年水肿再次出现进展,提示术后早期缓解的淋巴水肿仍有远期复发的可能。因此在评估血管化淋巴结的治疗效果时,远期随访的结果更具参考价值。

3.2供区选择

腹股沟区由于解剖相对固定,术后瘢痕隐蔽,还可以联合腹部皮瓣进行乳房再造,成为目前最常用的血管化淋巴结移植供区,临床主要选择以旋髂浅动脉或下腹壁动脉为血管蒂的腹股沟上外侧表浅淋巴结群。一般认为腹股沟上外侧表浅淋巴结群引流的主要是下腹壁、下背部以及臀部的淋巴液,而回流下肢的淋巴结主要位于股动脉和大隐静脉交界以下[28-29],但腹股沟区的解剖结构存在变异或者个体差异。Vignes等[30]报道了2例移植腹股沟区淋巴结引起的下肢继发性淋巴水肿。Sulo等[31]对29例血管化淋巴结移植术后患者进行了11~84个月的随访,尽管随访期间无患者出现供区继发淋巴水肿,但体积测量和淋巴显影均提示供区淋巴管回流功能轻微损伤。为了尽可能地保护供区淋巴系统功能,Dayan等[32]提出将反向淋巴制图应用于供区淋巴结切取,通过在下腹壁注射ICG造影,下肢注射放射性元素锝,术中双重淋巴显影以区分用于移植的淋巴结及需要保留的淋巴结,但这一技术的有效性仍需进一步探索。除腹股沟区外,下颌、锁骨上、腋窝也是常见的血管化淋巴结供区。腋窝淋巴结切取的一大弊端为存在继发淋巴水肿的风险,另一方面,乳腺癌患者对侧腋窝淋巴结复发转移的概率达3.6%~6%[33],因而肿瘤患者选择对侧腋窝淋巴结作为供区时需谨慎。下颌淋巴结移植虽然避免了供区医源性淋巴水肿,但有损伤下颌缘神经的风险,且手术切口瘢痕较明显,对美观影响较大[34]。Chang[35]进行了100例锁骨上淋巴结皮瓣移植治疗四肢淋巴水肿的前瞻性研究,术后未发现供区继发淋巴水肿,供区及皮瓣相关并发症发生均较少。同时锁骨上瘢痕相对较隐蔽,是目前较理想的淋巴结供区。早在1990年O’Brien等[36]就尝试采用网膜淋巴结移植治疗淋巴水肿,但由于存在需要开腹手术、术后移植淋巴结容易纤维化失去功能等问题,一直没有得到临床广泛应用。近年来,学者们发现体表淋巴结移植容易带来供区淋巴水肿问题后,网膜淋巴结移植再次得到重视。借助腹腔镜技术,Nguyen等[37]提出微创血管化网膜淋巴结游离移植治疗四肢淋巴水肿,避免了开腹手术所带来的供区并发症。并临床应用治疗42例患者,术后83%患者症状改善,但1例术后出现胰腺炎。网膜淋巴结移植理论上无供区继发淋巴水肿风险,但腹腔内手术仍存在肠梗阻、胰腺炎等严重并发症的风险,其应用价值及betway必威体育注册性仍然需要进一步探索。

3.3受区选择

目前最常用的淋巴结移植受区是肢体近端,即腋窝或腹股沟。在肢体近端移植淋巴结从解剖上能够还原淋巴回流通路,但对于肿瘤切除术后接受局部放疗的患者,肢体近端的组织瘢痕化,寻找适合吻合的血管难度较大,而肢体远端,即腕部或踝部的组织损伤相对较小,吻合难度较低。根据现有的研究[21,25],远端或近端淋巴结移植均能起到改善淋巴水肿的作用,目前尚无研究比较两者效能高低。

4总结

淋巴水肿作为一种常见的慢性疾病,不仅给患者带来疼痛等不适症状,而且严重影响患肢功能。传统治疗方式包括综合抗淋巴瘀滞治疗、脂肪抽吸、病变组织切除等,存在费用高、疗效差、易复发等缺点。血管化淋巴结移植作为一种新的治疗方式,可以较大程度上重建生理性淋巴管网络,从而疏通淋巴管,缓解淋巴水肿。近年来,关于血管化淋巴结移植治疗机制的研究得到了较大进展,但缺少确切证据,故存在争议。同时,有关血管化淋巴结移植疗效的临床研究以回顾性的病例系列居多,病例数量较少、随访时间较短。因此,血管化淋巴结移植对治疗淋巴水肿的疗效尚需通过大样本、对照研究验证。

作者:钱幼蕾;杨锴;穆籣 单位:北京大学人民医院医疗美容与整形外科

淋巴结移植治疗肢体淋巴水肿的研究责任编辑:张雨    阅读:人次

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