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重症肌无力免疫治疗

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重症肌无力(myastheniagravis,MG)是T细胞依赖的、抗乙酰胆碱受体(acetylcholinereceptor,AChR)抗体介导的器官特异的自身免疫病,理想的治疗目标是特异性抑制对AChR的免疫反应而不干扰免疫系统功能、无毒而且长期或永久有效。本文试对MG治疗新进展进行综述。

1以B细胞为目标的治疗措施

由于B细胞产生MG的致病性抗体,治疗的目标就是清除产生抗AChR抗体的B细胞。每个B细胞产生的抗体能结合多种AChR表型,这些抗体作为B细胞的表面受体,可使B细胞能与多种AChR表型结合而成为B细胞的标记,如果AChR分子是致死性弹头(lethalwar-head)的靶目标,与其相结合的B细胞也会因与致死性物质结合而被杀死,这种策略称为热抗原自杀(hot-antigensuicide),可对产生抗AChR抗体的B细胞进行特异杀伤。在体外已成功地将AChR与蓖麻毒的毒性A链或125I相偶连制成免疫毒素,并对B细胞有特异杀伤[1]。但这种策略存在缺陷,并成为针对AChR特异B细胞的治疗的严重障碍:①抗AChR抗体在循环中存在,能结合免疫毒素,形成免疫复合物,沉积于肺、肝或肾脏中,使治疗不能到达目标,而且还会损害这些脏器。②如果有记忆B细胞,能增殖,导致自身免疫反应复发。③即使能完全消除对AChR特异的B细胞,由于B细胞具有抗原诱导的体细胞突变能力,又能产生新的对AChR特异的B细胞[2]。

2以T细胞为目标的治疗措施

T细胞具有某些特征使其能够作为特异免疫治疗的靶位:①通过T细胞受体(Tcellreceptor,TCR)识别由抗原呈递细胞(antigenpresentingcell,APC)呈递的与MHC相连的线性表型,与B细胞识别的三维构型的表型不同,因此特异针对TCR的治疗少有免疫复合物形成,可减轻对免疫系统的干扰;②TCR基因无抗原诱导的体细胞突变,不能提供新的致病性T细胞;③其表面有多种表面标记,能作为半特异的标记成为治疗的靶位;④能够被诱导失活,处于无反应状态,从而通过主动免疫进行治疗;⑤自身反应T细胞的一个重要特征是有限使用某些TCR表型,为用抗TCR特异免疫治疗提供了可能[3,4]。

2.1针对活化T细胞的治疗?T细胞活化后表达白细胞介素2受体(interleukin2receptor,IL-2R),而静息和记忆T细胞不表达IL-2R,因此可用IL-2R作为活化T细胞的靶位。已用基因重组技术制备出IL-2毒素,含有IL-2R结合部位及白喉毒素的细胞毒部分,能够与含有IL-2R的细胞结合,通过细胞内吞作用进入细胞。不可逆的抑制蛋白质合成,导致靶T细胞死亡。在用AChR免疫小鼠时同时给予IL-2毒素,可以使抗AChR抗体的产生减少50%以上,抑制实验性变态反应性MG(experimentalallergicMG,EAMG)发生;但对已建立EAMG小鼠的抗AChR抗体水平无影响;而体外试验证实,用IL-2毒素能明显抑制AChR特异T细胞的增殖及抗AChR抗体的产生。体内外试验的不同结果可能来源于在整体动物中IL-2毒素的生物利用度差和半衰期短[5]。

2.2针对特异TCR-可变区(variableregion,V)的治疗自身反应T细胞有限使用特定TCR-V区,尤其是Vβ区,使T细胞的Vβ决定簇成为特异免疫治疗的靶位。Thompson等用Vβ6特异的免疫毒素(Vβ-specificimmunotoxin,VIT6)在体外能抑制B6小鼠的aChR反应T细胞的增殖及抗AChR抗体的产生,选择性杀伤表达Vβ6的AChR反应T细胞[6]。使小鼠多达50%的Vβ基因失效,小鼠仍能保持正常免疫反应,未发生免疫缺陷,提示Vβ特异的免疫治疗较非特异免疫抑制剂更betway必威体育注册。VIT治疗MG的关键是确定疾病所使用的特异TCR-V区。目前发现MG和EAMG对AChR反应T细胞使用的TCR有异质性,消除少数TCR仅有一定效果。

2.3T细胞疫苗已有报道用某种抗原活化的T细胞免疫动物能诱导特异性针对该抗原的免疫无反应性,这种方法称为T细胞疫苗,能抑制对异体移植的免疫反应并能抑制几种由效应T细胞介导的自身免疫病,如多发性硬化和类风湿性关节炎。用AChR致敏的T细胞处理大鼠能产生轻微的但是确定的针对AChR的免疫无反应性;若再用AChR免疫动物,接种了T细胞的鼠能产生更高水平的抗AChR抗体,但其脾脏细胞在体外产生抗原特异的抑制,因此用抗原特异的T细胞接种可引起阳性的抗体反应和抑制的细胞反应,抑制效应来源于接种的T细胞针对特异抗原的TCR[4]。

重症肌无力免疫治疗责任编辑:刘老师    阅读:人次

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