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糖尿病肾病及主要细胞因子的关系

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摘要:糖尿病肾病病因极其复杂,机制未明,目前也无特效治疗方法,是糖尿病最为常见的微血管并发症,因其后期的肾小球硬化,往往导致患者死亡,严重威胁人类的健康和生命。关于糖尿病肾病的机制研究显示细胞因子与糖尿病肾病的关系极其密切。该文就肿瘤坏死因子-α,转化生长因子-β以及白细胞介素-6与糖尿病肾病的关系进行综述,为糖尿病肾病的早期诊断和治疗提供有价值的参考。

关键词:糖尿病肾病;肿瘤

坏死因子-α;转化生长因子-β;白细胞介素-60引言糖尿病肾病(diabeticnephropathy,DN)早期最主要的病变为肾小球、肾小管肥大;肾小球基底膜增厚,细胞外基质积聚。晚期肾小球纤维化、硬化,最终出现肾功能衰竭[1],是糖尿病最常见的可能致死亡的微血管并发症之一。目前DN的发病机制尚未完全阐明,研究显示[2]可能是多因素综合作用的结果,如,糖脂代谢异常;肾小球血流动力学障碍;高血压;遗传因素;氧化应激;细胞因子等。近年来研究发现,细胞因子与DN的发生发展有着极其密切的关系,本文就DN与主要细胞因子的关系进行综述,为DN的早期诊断和治疗提供有价值的参考。

1肿瘤坏死因子-α(TNF-α)

肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)是Carswell等与1975年在小鼠体内发现的,因其能使小鼠肿瘤组织发生血坏死,并能杀伤某些肿瘤细胞而得名。在肿瘤坏死因子家族中,TNF-α的抗肿瘤作用最强。它主要是由活化的巨噬细胞和单核细胞产生的一种细胞因子,具有广泛的生物效应,是机体免疫功能与炎症反应的重要调节因子。低浓度的TNF-α对肿瘤具有特异性杀伤作用,但大量的TNF-α可以破坏机体的免疫平衡,诱发炎症反应。目前的文献显示,糖尿病患者及血清以及尿中TNF-α水平均显著升高,并且血清TNF-α水平与DN患者病情的发展以及空腹血糖之间都存在显著相关性。糖尿病人体内的炎症反应,以及长期高血糖环境的非糖基化终末产物、代谢紊乱、血流动力学改变等均可以使糖尿病患者血、尿以及肾脏局部TNF-α增多,大量的TNF-α可能通过以下途径造成DN肾脏损伤:①刺激肾小球系膜细胞产生氧自由基,从而肾内过氧化脂质代谢产物堆积,引起肾小球基底膜损伤;②诱导肾小球内多种炎症介质的生成,如白三烯、白细胞介素、前列腺素等,这些物质使肾小球毛细血管通透性增强,导致肾小球损伤;③促进肾小球系膜细胞释放缩血管物质如血小板活化因子、内皮素-1等,使血管收缩,从而引起肾小球血流动力学障碍,肾小球血流量和肾小球滤过率下降。④可以不依赖血流动力学改变或新生炎症介质等作用而对肾小球、肾小球系膜及上皮细胞造成直接细胞毒性作用,损伤细胞;⑤激活肾小球内凝血机制并抑制抗凝机制,对肾小球内皮造成损伤;⑥通过启动TNF-R1相关死亡(TRADD)结构域和胞质内Fas相关死亡结构域(FADD)诱导肾小球内多种细胞凋亡,造成肾脏损伤。Vasylyeva等[3]发现,TNF-α诱导肾小球系膜细胞凋亡中,生长因子结合蛋白-3(IGFBP-3)发挥了重要的调节作用,提出了一种新的TNF-α诱导肾脏细胞凋亡的机制。

2转化生长因子-β(TGF-β)

TGF-β是由多种具有共同生物学特性的信号分子组成的TGF-β超家族,因其能使正常的成纤维细胞的表型发生转化,即在表皮生长因子(EGF)同时存在的条件下,改变成纤维细胞贴壁生长特性而获得在琼脂中生长的能力,并失去生长中密度信赖的抑制作用而得名,体内多种细胞均可分泌TGF-β,对细胞的生长、分化和免疫功能发挥重要的调节作用。许多细胞表面都有TGF-β受体,目前发现的TGF-β受体有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三种类型,其中Ⅲ型受体是TGF-β主要的受体,可能在其传导通路中发挥主要作用。糖尿病患者持续慢性的高血糖、糖基化终末产物以及氧化应激等,均可刺激TGF-β的表达。有文献报道,DN患者及模型动物血清中TGF-β及其受体水平表达均上调,且与DN肾脏病变呈正相关。DN患者肾小球、肾小管内TGF-β表达水平也升高,说明TGF-β在DN中发挥了重要的作用。TGF-β可能通过以下环节导致DN的肾脏病理损伤:①控制肾脏细胞周期,使细胞停留在G1后期不能进入S期,从而抑制细胞增殖、诱导细胞肥大;②促进肾小球系膜细胞各型胶原、层粘连蛋白、纤维连接蛋白等的合成,使肾小球细胞外基质(ECM)物质增多,同时提高细胞外基质受体的表达并促进细胞外基质与细胞的黏附,引起肾小球细胞外基质进行性积聚,肾小球发生硬化;③抑制肾小球细胞外基质降解,ECM成分进行性堆积,促进DN肾小球硬化;④TGF-β在体内的表达可以刺激自身表达的增加,进而参与DN的发生发展进程。⑤诱导肾小球及肾小管上皮细胞向间充质细胞转化,使这些细胞具有致纤维化属性,[4]促进肾脏纤维化。⑥诱导肾小球基底膜足细胞的凋亡,进而破坏肾小球滤过屏障,发生肾脏损伤。

3白细胞介素-6(IL-6)

白细胞介素-6主要是由单核细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞等多细胞产生的细胞因子,参与机体的炎症反应、免疫应答等多种生理及病理过程。有研究显示,糖尿病动物模型肾小球内IL-6的表达明显升高[5],血清中IL-6的水平也明显升高[6]。聂丽华等[7]研究还发现,早期DN患者血清中IL-6水平升高,且与病程呈正相关。可见,IL-6在DN的发生发展中发挥极其重要的作用,可能的机制为:①促进炎症介质的产生和黏附,促进细胞粘附因子表达,使肾小球毛细血管扩张,通透性增强,造成肾小球损伤;②诱导肾小球细胞氧自由基的产生,刺激过氧化脂质代谢产物生成增多,引起肾小球滤过屏障损伤;③使肾小球系膜增生,肾小球细胞外基质积聚,肾小球纤维化,硬化。④可降低胰岛功能,减少胰岛素的分泌,而胰岛素水平的降低进而又促使体内IL-6的增多,形成恶性循环,促进糖尿病及DN的发生发展。

4结语

DN是糖尿病最常见的并发症之一,严重威胁人类的健康,发病机制非常复杂,也无特效的治疗方法。但近年来对细胞因子的不断深入研究表明,细胞因子与DN的发生发展关系极其密切。本文就主要的细胞因子TNF-α、TGF-β以及IL-6与DN关系的研究进展进行了简单的综述,在未来的工作中,我们还需对其在DN发生发展中的具体机制进行更深入的研究,以便为DN的诊断和治疗提供新方法和新靶点。

作者:郭思琪;张明月;张琳;齐淑芳 单位:佳木斯大学

糖尿病肾病及主要细胞因子的关系责任编辑:张雨    阅读:人次

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