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大鼠脊髓损伤动物模型建立的研究

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摘要:脊髓损伤的发病率较高,其病理生理机制复杂,临床治疗效果不佳,给家庭和社会带来沉重负担。为进一步认识脊髓损伤的病理生理机制,对脊髓损伤动物模型研究的完善与发展必不可少。目前已有很多种大鼠脊髓损伤模型较好地模拟了不同脊髓损伤的形式,本文就大鼠脊髓损伤模型的研究进展做一简要综述。

关键词:脊髓损伤;动物模型;大鼠

0引言

脊髓损伤(Spinalcordinjury,SCI)是指由于外界直接或间接因素导致的脊髓损伤,在损伤的相应节段出现各种感觉、运动和括约肌功能障碍、肌张力异常及病理反射等相应改变[1]。脊髓损伤分为原发性损伤和继发性损伤。原发性损伤由受伤时外力因素所决定,继发性损伤为伤后数小时至数日内发生的一系列自身激活的破坏过程[2]。脊髓损伤动物模型的建立为研究继发性损伤提供了基础。

1实验动物的选择

动物模型的动物选择首先要符合实验目的及要求,尽量使用标准化的实验动物,以提高实验的稳定性和可比性。脊髓损伤实验研究最常选用的动物有大鼠、小鼠、兔、犬、猪。最理想的实验动物是灵长类(如猕猴、大猩猩等),其解剖以及生理、病理、基因分子生物学等与人类有着高度同源性,但因成本较高且较多地涉及伦理问题,因此未能被普遍应用[3]。目前国内外脊髓损伤实验研究中常用的动物多为大鼠,其具有制作脊髓损伤模型造价低、容易获取、种系内纯合度高、再生能力与抗感染能力强、管理饲养方便等优势,更重要的是大鼠的电生理和脊髓形态上与人类脊髓相似,并且对大鼠脊髓损伤后行为学评估方法也较为成熟,因此成为脊髓损伤常用的实验动物[4]。目前应用最广泛的大鼠品系是SpragueDawley和Wistar。

2大鼠脊髓损伤的模型分类

不同原因引造成的脊髓损伤类型有较大差异,为了满足临床研究的需要,目前建立的脊髓损伤模型主要有挫伤型、压迫型、缺血损伤型、横断损伤型、牵拉损伤型等多种动物模型[5],但没有一种模型能完全模拟临床脊髓损伤的病理生理过程,无法精确控制脊髓损伤的程度和范围。因此,熟悉不同类型脊髓损伤动物模型的制作过程及模型特点,根据具体的研究目的和实验条件,选择科学、恰当的脊髓损伤模型,对整个实验研究将起到事半功倍的作用。

2.1挫伤型脊髓损伤模型挫伤型脊髓损伤是短暂的、急性脊髓损伤,损伤外力与脊髓接触时间较短。目前打击装置主要包括重物坠击器、电磁打击器、气枪打击器等。AllenAR[6]首次于1911年使用重物坠击法(WD法)制作脊髓背侧损伤模型。该方法能复制出不同程度的脊髓挫伤模型,但是撞击脊髓时重物不能及时离开造成二次损伤。电磁打击器是通过步进电动机、计算机、传感器、脊柱磁夹固定的应用,打击器能精确控制打击力度[7]。近年来,一种新型的气枪打击器开始应用于大鼠脊髓损伤模型,通过其喷出高压气体对脊髓造成损伤。但对此模型作行为评分时,不同损伤程度的模型没有学意义,因此对损伤的量化需要进一步研究[8]。

2.2压迫型脊髓损伤模型在临床中,椎体骨折脱位、爆裂骨折等对脊髓的损伤往往是持续性压迫所致。压迫型脊髓损伤模型往往通过动脉钳夹、气囊等方式对脊髓造成压迫。秦慧慧等[9]通过动脉夹内侧壁置入厚度不同的垫片,确保动脉瘤夹释放后夹住脊髓横径的一半,该方法不但保持了大鼠硬脊膜的完整,而且与临床上因骨折移位、椎间盘突出等对脊髓造成的挤压伤非常类似。此外,汪红林等[10]采用环扎法制作大鼠急性脊髓损伤压迫模型,研究脊髓损伤早期减压时间对神经细胞凋亡的相关性研究。

2.3缺血损伤型脊髓损伤模型脊髓缺血损伤模型对研究脊髓缺血再灌注损伤及损伤后病理机制变化有重要作用。目前制作该模型的方法主要有三种:血管栓塞法、血管夹闭法、电凝灼闭法等。金华等[11]在2012年改良大鼠脊髓缺血再灌注损伤模型,通过电凝肾上腹主动脉发出的椎动脉和结扎肾下腹主动脉60min、90min、120min后再灌注,该方法能够有效阻断腰段脊髓血液供应。ChenRK等[12]通过双极电凝器电凝大鼠脊髓背侧中央静脉制作脊髓缺血损伤模型,该模型较以往电极能有效限制过度热扩散,减少邻近脊髓组织损伤,模型制作一致性较强。

2.4横断损伤型脊髓损伤模型脊髓全横断是SCI再生修复研究最常用的模型之一。横断的方法多采用椎板切除术,以虹膜刀片、眼科剪等锐器横切断脊髓[13]。贺丰等[14]通过自制的脊髓剪制作脊髓完全横断模型,脊髓断端整齐,损伤长度固定,有效消除了个体差异,有助于治疗效果的量化分析和研究比较。但这种模型存在手术的稳定性较差、术后护理较难、死亡率非常高等不足。

2.5牵拉损伤型脊髓损伤模型牵拉型脊髓损伤是脊柱矫形手术的常见并发症之一,该模型主要模拟脊柱外科手术医源性的脊髓牵拉伤。目前该模型已应用于兔、狗、猪、山羊等实验动物,但可重复性较差,脊髓损伤程度难以达到高度一致[15]。2000年,周子强等[16]用模拟神经拉钩特制的牵开器建立大鼠脊髓牵拉性损伤的模型,实现水平方向上的脊髓牵拉性损伤,并用磁刺激运动诱发电位和行为学功能试验指标进行综合评价探讨实验性脊髓牵拉性损伤的病理生理改变及临床意义。除此之外,国内尚缺乏关于大鼠用于牵拉损伤型脊髓损伤模型相关基础研究的报道。

2.6脊髓损伤节段的选择在多数报道脊髓损伤模型中,部位常选择低位颈髓、胸髓及腰髓,用于脊髓损伤修复研究时多采用中下胸段[17]。动物胸段脊髓处椎板咬除较方便,能避开骶髓排便中枢。另外,损伤节段越高,伤后早期越易出现呼吸、心血管等系统并发症,死亡率亦越高,故大部分学者选择T10节段[18]。T10节段造模成功的标志为大鼠躯体回缩样扑动,双下肢呈弛缓性瘫痪,尾巴痉挛性摆动[19]。当然,脊髓造模节段的选择还应该根据实验的要求和目的进行选择。

3研究与展望

脊髓损伤动物模型经过近一个世纪的发展,已取得了的相当的研究成果。为了便于研究脊髓损伤的机制,动物脊髓损伤模型应具备的特点[20,21]:①临床相似性:脊髓损伤模型与临床脊髓损伤情况相似;②可调控性:可根据研究需要量化脊髓损伤大小;③可重复性:研究脊髓损伤机制及治疗需要大量的实验动物,因此要易于制作。综观以上的动物模型可以看出各种模型与临床脊髓损伤仍有很大区别,每种模型仅能代表脊髓损伤的某一侧面,各有其优缺点。实际上没有一种特定的脊髓损伤模型能完全阐明脊髓损伤机制及功能恢复的各个方面,多种模型的使用加深了对脊髓损伤的全面理解。今后,如何能制造出更加接近临床状态、更加可靠、标准化、调控性强、重复性强的脊髓损伤模型,仍然是我们需要努力研究的方向。

作者:李敏1,2;杨孝1,3;向武1,2;汪俊宇1,2;唐瑞苓1,2 单位:1.成都中医药大学,2.成都军区总医院,3.成都医学院

四川动物杂志责任编辑:张雨    阅读:人次
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